癌症已經連續數十年蟬聯國人十大死因之首,人們往往「談癌色變」。有些人生活過度緊張怕東怕西,深恐癌症上身;有些人乾脆避而不談,以為自己絕不可能得到癌症。事實上,多數癌症都是逐漸形成的「慢性病」,許多癌症患者的存活率還較末期糖尿病、心血管疾病患者高。因此面對癌症,人們應盡量理性對待。癌症醫學的進展一日千里,隨著人類對癌症細胞特性的認識愈來愈透徹,成功治癒癌症的比率也將不斷提升。

所有的癌症都是由人體正常細胞演變而成。細胞是組成人體結構及生理功能的基本單位,健康的人體估計約由 37 兆個細胞組成,此數目為地球 74 億人口的 5,000 倍。不同器官組織的細胞各有其功能:神經細胞在幾十毫秒內就能將訊號傳送到身體各個角落;紅血球經由血液循環將氧氣運送到全身各處;腸道細胞吸收身體所需的養分;各種內分泌細胞釋放不同的賀爾蒙以調節各器官的功能維持體內新陳代謝平衡;表皮細胞築起身體最外層的保護屏障;肌肉細胞提供個體、器官組織運動能力。各種細胞必須各司其職、彼此協調,才能維持身體正常運作與健康。如同地球上總會有自私自利的壞人,人體由如此龐大數量的細胞組成,因此某些正常細胞脫離正軌、演變成癌細胞的機會並不小。

組織、企業運作要有效率,員工必須遵循一定的規範。誰上班時不會偶而偷點小懶、處理點私事或上上社群網站,但只要還有點羞恥心,多數時間用來處理公務,公司還是能順利運作,永續經營下去。最怕的是當組織日漸龐大時,出現一些不事生產的冗員,甚至結黨營私日漸壯大,還蒙蔽企業內部的監督系統,無所忌憚的掏空組織,最後再大的企業也會毀於一旦。病患體內的癌細胞猶如企業內的壞員工,它們已不再執行正常細胞應有的任務,反而在人體內不斷搶奪有限的養分、擴充勢力,擠壓正常細胞的生存空間。當人體再也承受不住壞細胞的自私自利時,生命只能提早走向終點。

以下是 6 項科學家累積數十年研究發現的癌細胞主要特性,說明它們為何能在病患體內如此霸道橫行。

癌細胞會異常增生

人有一定的壽命,細胞也是如此。某些白血球的壽命僅約 10 小時,骨頭細胞的壽命則可長達 30 年。為了彌補細胞日常的耗損,各器官組織的幹細胞(前驅細胞)必須進行細胞分裂,以產生新細胞繼續執行身體所需功能。在成人體內,細胞的新生與死亡必須達到完美平衡,若補充不足則器官的功能會退化,新細胞補充過盛則會使器官異常肥大。因此人體內所有細胞要進行分裂與增生時,都會受到嚴格的管控與調節。

自發性的異常增生是癌細胞最廣為人知的特性。正常的細胞只有當接受外來訊號(賀爾蒙、生長因子)刺激時才會細胞分裂,而癌細胞不須依賴這些刺激就能持續生長。這主要由兩個因素所致。

自行分泌生長因子或細胞內促進細胞生長的機制異常亢進

細胞內有許多扮演促進細胞生長角色的蛋白質(如 Myc、EGFR、Ras),若細胞內的 DNA 遭受損害發生突變後,使這些「原致癌基因」的表現上升或活性增加時,就有可能使細胞自發性增生。許多癌細胞還能自行分泌促進細胞增生的生長因子(如 TGF-α、IGF),如此就無須外來刺激,即可自發刺激自己細胞分裂。

細胞內抑制細胞生長的機制損壞

細胞內也有許多扮演抑制細胞生長角色的蛋白質(如 p53、pRb、PML),當基因突變使這些「抑癌基因」失去了原有的功能或表現量下降時,細胞就有如煞車失靈汽車,無法阻擋細胞分裂持續進行。

要強調的是,若癌細胞只是單純不斷增生通常不足以致命,雖然腫瘤長大會壓迫、阻塞周圍組織而影響器官功能造成身體不適,但只要腫瘤細胞不要侵犯周圍組織,都仍屬「良性」腫瘤。

癌細胞脫離了細胞自殺機制的控制

當正常的細胞老化或受到外來傷害(放射線、致癌物),累積過多 DNA 傷害時會啟動一套預設的細胞「自殺程序」,以免這些不正常的細胞留在體內,讓不正常的染色體及基因還繼續複製。某些抑癌基因的蛋白產物即是啟動細胞自殺程序的重要關鍵(如 p53、Chk2),當這些抑癌基因突變喪失功能時,細胞便有機會脫離此自殺機制的枷鎖,並累積愈來愈多的突變基因。

癌細胞能抑制、逃避免疫系統的攻擊

癌細胞能不斷增生,如前所述是因為 DNA 突變表現出異常的蛋白質所致,由於健康人體內並不具這些蛋白質,因此我們的免疫系統會認定它們是「外來物」,表現這些「外來蛋白」的細胞就好似被病菌入侵的細胞應該要清除。正常細胞「癌變」後若不能躲過免疫系統的監控,結果就是被免疫系統發現並消滅。以此可合理推論,當人體的免疫力若長時間功能低下時,則形成癌症的潛伏期會縮短,發生癌症的風險會上升。

癌細胞能形成腫瘤,通常已發展出對付人體免疫系統攻擊的能力了,它們大致有 4 種策略。

  • 避免被免疫系統發現。癌細胞內的蛋白「碎片」通常會經由一種蛋白複合物(MHC)的作用而呈現於細胞表面,如此會使發生變異的蛋白質被免疫系統偵測到,而癌細胞可透過降低將這些「抗原」呈現於細胞表面,規避了免疫系統的監控。

  • 抑制免疫系統的活性。已知癌細胞能分泌一些具抑制免疫細胞活性的蛋白(如 TGF-β、IL-6、IL-10 等),甚至能「唆使」某些免疫細胞(M2 macrophage、Treg)與其「結盟」,共同抑制其他免疫細胞的攻擊。

  • 使免疫系統的攻擊無效。免疫細胞毒殺癌細胞的方式有很多種,其中一種是以細胞表面的 CD95L 蛋白經由癌細胞表面的 CD95 蛋白傳遞細胞自殺的訊號,使癌細胞執行自殺程序。但多數癌細胞已不聽命於此自殺「命令」。它們有的是 CD95 基因已發生突變而喪失傳遞自殺訊息的功能,有的則是執行細胞自殺的相關蛋白出了差錯,甚至有些癌細胞已發展出利用 CD95 的刺激,來促進細胞生長及移動能力的策略。

  • 毒殺免疫細胞。有些癌細胞表面會表現促使免疫細胞執行自殺程序的蛋白,如 PD-L1、TRAIL、RCAS1 等。

癌細胞會刺激血管新生

隨著腫瘤持續成長,此時有許多癌細胞會被推擠至距離「微血管」較遠的區域,它們不但缺乏養分供給也缺少足夠氧氣,如果不設法改善惡劣的生長環境,癌細胞無法存活只能走向死亡。然而缺氧的環境會促使癌細胞內的「缺氧誘發因子」(Hypoxia-Inducible Factors,HIFs)表現量大增,HIFs 是轉錄因子(transcription factor),它的表現增加後會活化「血管內皮細胞生長因子」(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)基因表現,癌細胞內新生成的 VEGF 會進一步分泌到腫瘤組織並刺激微血管新生,如此可解除腫瘤內部缺氧的危機,也提供腫瘤持續增長的條件。

癌細胞會侵犯周圍組織並轉移至其他器官

腫瘤轉移是癌細胞一連串漸進過程的結果,它是造成癌症病患死亡的主因。起初,原發的癌細胞會局部侵犯周邊組織,進一步癌細胞會穿透正常組織,進入鄰近的微血管或淋巴管,侵入循環系統後癌細胞得以向其他器官散佈。然而進入血液循環的癌細胞就有如游入大海的小海龜,必須面臨重重的危險,多數無法存活下來,僅有極少數能通過微血管壁進入另一個器官,稱為「微轉移」(micrometastasis)。此時癌細胞面臨完全陌生的環境,因此有些癌細胞無法適應隨即死亡,有些存活一段時間後仍然死亡,尚有部分癌細胞進入休眠狀態。最後僅有數億分之一的癌細胞存活下來,並發展為可被影像檢查偵測出來的癌轉移。

癌細胞為什麼有能力侵犯周圍的組織?正常組織內的細胞通常需藉由細胞膜上的「黏著蛋白」(adhesion proteins)彼此緊密相連,以維持組織結構完整。隨著細胞癌化,癌細胞表面的黏著蛋白表現量會下降,細胞間彼此不再緊密連接,這使個別癌細胞能較輕易地脫離腫瘤向外侵犯。癌細胞還會分泌大量「蛋白質分解酵素」(protease),以助其穿越蛋白質結構緻密的結締組織。此外癌細胞內負責形成「偽足」的「細胞骨架」蛋白重組效率會加快,因而使癌細胞的移動能力變強。這一連串變化使癌細胞擺脫了其他細胞的約束力,自身的移動能力也提升了,而且又增強了穿越體內組織的重重障礙能力,因此最終能侵犯周圍組織轉移至他處。

癌細胞的染色體遺傳不穩定

癌細胞的染色體通常是異常的,且隨著癌症惡化,染色體的變異會愈嚴重。因為當癌細胞進行細胞分裂時,染色體常會不平均地分配至兩個子細胞而造成染色體遺傳不穩定現象,例如缺失或多獲得一整條染色體、染色體易位(產生融合基因)、染色體部分區域擴增等。若缺失的染色體上有重要的抑癌基因,代表該細胞將失去抑癌基因;擴增區域若恰好為原致癌基因的區域,則將表現大量的致癌基因;融合基因也可能表現出會促進癌細胞惡化的融合蛋白。此外,當癌細胞內修復 DNA 的機制(蛋白)受損時,修補紫外線、致癌物造成 DNA 傷害的能力也將大幅喪失,這會加速癌細胞累積基因突變,使其更容易演變為具抗藥性、更惡性的癌細胞。

隨著癌症生物學的知識不斷累積,科學家逐步剖析上述的癌細胞特性,針對這些特性開發上市的抗癌藥物一一問世。早期的化療藥物主要是針對癌細胞不斷生長的特性毒殺它們,近十多年來出現的標靶藥物則針對致癌基因、血管新生的特性攻擊癌細胞,近幾年則有活化病患免疫系統的抗癌藥物上市。藥物上市前都需要經過非常嚴謹的實驗與審核,雖然沒有任何抗癌藥物保證人人有效,許多病患初期治療有效但終究仍會產生抗藥性,病情因而惡化。後續我們將進一步討論癌症的各種危險因子、治療方式及抗藥性的成因與機制,相信由於癌症預防與治療的進步,人類終將戰勝癌症,不再談癌色變。

(首圖來源:pixabay